L’Ambassade du Luxembourg près le Saint-Siège a été instaurée le 30 janvier 1956. Il s’agit d’une Ambassade dite « non-résidente », son adresse n’étant pas située à Rome mais à Luxembourg (au sein du Ministère des Affaires étrangères).
L’établissement des relations diplomatiques entre le Grand-Duché de Luxembourg et le Saint-Siège remonte à la fin du XIXème siècle. Le premier internonce apostolique, S.E. le Cardinal Rinaldini, a ainsi été accrédité au Luxembourg en janvier 1891.
Le 7 décembre 2024, l'Ambassadeur André Biever a remis ses lettres de créance au pape François.
Le Luxembourg entretient d'excellentes relations bilatérales avec le Saint-Siège depuis plus de 130 ans, comme en témoignent les nombreuses visites de haut niveau.
Le 26 septembre 2024, le pape François, accompagné notamment de S.E. le Cardinal Edgar Peña Parra et S.E. le Cardinal Paul Richard Gallagher, a effectué une visite officielle à Luxembourg.
Les relations avec la famille grand-ducale sont excellentes et marquées par des relations historiques. S.A.R le Grand-Duc a effectué une visite officielle au Saint-Siège en 2016. Il a également assisté au consistoire consacrant l’élévation de Mgr Jean-Claude Hollerich au rang de cardinal en 2019.
Une visite officielle du Premier ministre Xavier Bettel a eu lieu au Saint-Siège le 29 octobre 2022. Le Secrétaire d’Etat du Saint-Siège Pietro Parolin a effectué une visite de travail au Luxembourg les 5 et 6 avril 2023.